مطالب

• كليات، طبقه بندي و تشخيص ديابت
• مکانیزمهای ملکولی عوارض دیابت قندی
• بیماریهای نورودژنراتیو همراه با دیابت ملیتوس
• ارزش تشخيصي و استانداردسازي هموگلوبين A1C
• نفروپاتی دیابتی

كليات، طبقه بندي و تشخيص ديابت

تعریف دیابت ملیتوس (DM)

DM یک بیماری نیست بلکه به گروهی از بیماریهای متابولیک اطلاق، شده که با بالا بودن قند خون (هیپرگلیسمی) مشخص می شوند که خود ناشی از هر گونه نقص در ترشح انسولین، عمل انسولین یا هر دو باشد. هیپرگلیسمی مزمن در دیابت همراه است با آسیب، اختلال، و از کارافتادن درازمدت اندامهای گوناگون بخصوص چشم، کلیه، اعصاب، قلب و عروق خون.

 همه گیری شناسی دیابت

بر طبق گزارشهای سازمان جهانی بهداشت، دیابت خطر عمده ای برای بهداشت عموم در جهان بوده و بسرعت در حال بدتر شدن است. تخمین زده می شود 8% جمعیت جهان به دیابت آشکار مبتلا بوده و در سال 2030 حداقل 366 میلیون نفر به آن مبتلا خواهند بود. علاوه بر آن حداقل 10 تا 15 % از جمعیت نیز به دیابت غیر آشکار مبتلا هستند که مشخص شده در این حالت نیز درجاتی از عوارض دیابت ایجاد می­شود.عوارض  آینده مرگ سالیانه ناشی از آن حداقل 50 درصد افزایش میت. ی آنچه که مسم است این اینکه توم. دیابت بسیار مهم بوده و می­تواند ناتواناییهای بسیار شدیدی را ایجاد نماید.

پژوهشهای انجام شده در ایران نیز ارقام فوق را برای کشور تایید می کنند که بسیار هراس آور است. بعلاوه طبق تخمینهای بین المللی ایران تا سال 2030 یکی از پر شیوع ترین مناطق جهان به لحاظ دیابت خواهد بود.

در سال 2005 حدود 101 میلیون نفر در جهان جان خود را در اثر این بیماری از دست داده اند و 80%  موارد مرگ و میر در کشورهای با درآمد پایین یا متوسط رخ داده است. طبق برآوردهای WHO چنانچه کار مؤثری صورت نگیرد، طی 10 سال آینده مرگ سالیانه ناشی از دیابت حداقل 50 درصد افزایش می یابد.

 تازه های پاتوژنز

فرآیندهای پاتوژنیک متعددی در ایجاد انواع  DMدخیلند که گسترة آن می­تواند از تخریب اتوایمیون سلولهای بتای پانکراس و متعاقباً کمبود انسولین تا ناهنجاریهای منجر به مقاومت به عمل انسولین باشد. به هر حال اساس اختلالات متابولیسم و عملکرد کربوهیدراتها، چربیها و پروتئینها که در سیر دیابت دیده می­شود ناشی از نارسایی در عمل انسولین در بافتهای هدف است.

مسئله بسیار مهم این است که سمیت و آسیب زایی بالابودن گلوکز خون از چه غلظتهایی شروع می شود. تحقیقات متعدد و اثبات شدة نسبتاً جدید نشان می­دهند که آسیبها در سطح سلولی و ملکولی از غلظتهای گلوکز خیلی پایین تر از آنچه تا به حال بعنوان مرز تشخیص دیابت یعنی 126 میلیگرم در دسی لیتر تعریف  شده، آغاز گشته و ممکن است سالها قبل از بروز علایم بالینی ایجاد و ادامه یابند. در واقع در بسیاری از موارد با پدیدار شدن علامتهای کلاسیک نظیر پلی­اوری، پلی­دیپسی، کاهش وزن، و نیز گاهی پرخوری و تاری دید، قبلاً بدن در سطوح ملکولی و سلولی آسیبهای زیادی را متحمل شده است.

در سالهای اخیر، بعضی مکانیزمهای آسیب سلولی و بافتی ناشی از هیپرگلیسمی معرفی شده­اند، مانند فعال شدن راههای پلی ال،  هگزوزآمین، پروتئین کیناز- سی و تشکیل محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (Advanced Glycated End-products=AGEs).

گلیکه شدن غیرآنزیمی ملکولهای زیستی، مثل پروتئینها، منجربه تشکیل ترکیبات قندی-پروتئینی می شود (محصولات اولیة گلیکاسیون) که بخشی از روند پیرشدن ملکولهای زیستی است تا توسط سیستمهای نظافت (scavenging systems) جمع آوری و حذف شوند. واکنش آمادوری (مرحلة اولیة گلیکاسیون پروتئینها) برای ایجاد پروتئینهای قندی شده­ای نظیر HbA1C و فروکتوزآمین کاملاً شناخته شده است. فراوانی زیاد گلوکز و سایر شرایط در دیابت قندی روند مذکور را سرعت بخشیده و باعث پیشروی آن به مرحلة دومی می­شود که حاصل آن ایجاد چندین مادة بسیار فعال است که مجموعاً محصولات نهایی پیشرفتة گلیکاسیون (AGE) نامیده می­شوند.

محصولات AGE مسئول بیشتر عوارض دیابت هستند که از طریق اثرات آنها بر روی پروتئینهای داخل و خارج سلولی و نیز اثرات بر گیرنده­های سلولی در دیواره­های شریانی، مزانژیوم کلیه و سایر غشاهای پایه صورت می­گیرد.

متعاقب گلیکاسیون گسترده در پروتئینها تغییرات فضایی صورت می­گیرد که باعث تغییر در ساختار، عملکرد و خواص ایمن زایی آنها می گردد. پروتئینهای تصحیح کتتدة این تغییرات فضایی (شاپرونها) نیز نمی­توانند درست عمل کنند، چون خودشان نیز نه تنها در دیابت کمتر تولید می شوند، بلکه گلیکه، اکسیده و لذا غیر مؤثر ند.

بخصوص گلیکه شدن بیش از حد پروتئینهای سلولی و خارج سلولی در اثر بالا بودن طولانی مدت گلوکز باعث می­شود اشکال فضایی و عملکرد طبیعی خود را از دست بدهند بطوریکه نتوانند نقشهای بسیار مهم و اساسی عملکردی و ساختاری خود را ایفا نمایند. بعلاوه گلیکاسیون زیادتر از حد عامل پیری زودرس پروتئینها و حذف آنها توسط سیستمهای جمع­آوری پروتئینها (protein scavenging systems) است. زیرا یکی از مهمترین ابزارهای تشخیص سن پروتئینها توسط این سیستم میزان گلیکه بودن پروتئینها است. حذف زودرس پروتئینها، سنتز و جایگزینی آنها را توسط سلولها در پی دارد. این turnover افزایش یافته موجب هدر رفتن منابع انرژی و اصطهلاک سریع سلولی می­گردد.

مکانیزمهای مذکور می­تواند توضیح دهندة بسیاری از عوارض دیابت مثل ضعف و اختلال در عملکرد بسیاری از دستگاههای بدن مانند دستگاه ایمنی، گوارش، قلبی-عروقی، تناسلی و اعصاب باشد. حتی رابطة معنا داری بین بیماری آلزایمر و سایر بیماریهای نورودژنراتیو اعصاب با بالا بودن گلوکز خون و گلیکاسیون افزایش یافتة پروتئینهای سلولهای عصبی نشان داده شده است.

به همین دلایل از سال 2003 میلادی به بعد انجمن دیابت امریکا (ADA) گلوکز خون 99 تا 126 میلیگرم در دسی­لیتر را غیرطبیعی و prediabetic اعلام کرده و معتقد است چنانچه غلضت گلوکز از 99 میلیگرم در دسی لیتر بیشتر شود پاتوژنز بیماری در سطح سلولی و ملکولی آغاز و توسعه می یابد. علرغم این موضوع متأسفانه هنوز در برگه جواب برخی از آزمایشگاههای کشور میزان نرمال گلوکز ناشتا را تا 110 و حتی 115 میلیگرم در دسی لیتر اعلام می کنند که خود عواقب خطرناکی را برای مراجعین و بطور کلی جامعه در پی دارد.

 تازه های طبقه بندی

همانطور که قبلاً اشاره شد DM یک بیماری نیست و گروهی از بیماریهایی است که وجه مشترک آنها گلوکز بالا یا هیپرگلیسمی است. طبق آخرین طبقه بندی ADA این گروه از بیماریها به چهار دستة مختلف تقسیم می شوند که عبارتند از:

دستة 1 یا دیابت تیپ 1 - که همراه است با تخریب خود ایمنی سلولهای بتای پانکراس و لذا کمبود انسولین. این تیپ را قبلاً دیابت وابسته به انسولین یا IDDM می­گفتند. تیپ 1 حدود 5 تا 10 درصد موارد DM را تشکیل می دهد. تیپ 1 معمولاً در کودکان و نوجوانان رخ می دهد ولی در هر سنی ممکن است عارض شود حتی در دهه­های هشتم و نهم زندگی. نشانگرهای تخریب ایمنی سلولهای بتا عبارتند از اتوآنتی­بادیهای سلولهای جزایر لانگرهانس (ISAs)، اتوآنتی­بادیهای ضد انسولین، اتوآنتی بادیهای ضد گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD₆₅) و اتوآنتی­بادیهای علیه تیروزین­فسفاتازهای IA-2 و IA-2β.

دستة 2 یا دیابت تیپ 2- این تیپ شایع­ترین نوع DM است بطوریکه 90 تا 95 درصد موارد را تشکیل می­دهد. به این تیپ قبلاً دیابت غیروابسته به انسولین یا NIDDMاطلاق می­شد زیرا ادامه حیات آنها در گرو تزریق انسولین نیست. تیپ 2 یک بیماری پلی­ژ­نیک محسوب شده و بعلاوه خود در واقع یک بیماری نیست بلکه گستره­ای از حالتهای مقاومت به انسولین همراه با کمبود نسبی آن تا نقص در ترشح انسولین بصورت عمده همراه با مقاومت به آن را شامل می­شود.

برخی از فرضیات وجود دارد که براساس آنها استعداد ژنتیکی به مقاومت به انسولین خصوصیتی است که در انسان اولیه که مایحتاج غذایی خود را بطور عمده از راه شکار دریافت و به دلیل عدم تبحر و اشتغال به کشاورزی کربوهیدرات کمی دریافت می­کرده، وجود داشته و از این راه علرغم دریافت ناچیز کربوهیدرات گلوکز خون در حد لازم حفظ می­شده است. البته این خصوصیت به مرور زمان و بعد از کشاورز شدن انسان بتدریج از بین رفته ولی در خانواده­های مستعد به تیپ 2 با درجات مختلف باقی مانده است.

بیشتر بیماران مبتلا به تیپ 2 چاق هستند و خود چاقی به تنهایی درجاتی از مقاومت به انسولین را ایجاد می­کند. این شکل از دیابت اغلب برای سالها وجود دارد بدون آنکه تشخیص داده شود چون هیپرگلیسمی بتدریج ایجاد می­شود و در مراحل اولیه آنقدر شدید نیست که بیمار متوجه علائم کلاسیک آن شود. لذا حتی قبل از بروز علائم کلاسیک بیماران مبتلا به این تیپ در معرض عوارض ماکرو و میکرو واسکولار و سایر عوارض هستند.

دستة 3 یا سایر انواع اختصاصی دیابت- امروزه سایر انواع اختصاصی DM تحت عنوان این دسته طبقه بندی می­شوند. دستة 3 خود به هشت گروه A تا H تقسیم  می­شود که ذیلاً به توضیح مختصر آنها می­پردازیم:

گروه A: نقصهای متعدد ژنتیکی مونوژنیک در عملکرد ترشحی سلولهای بتا در این دسته A  دارند و برخلاف تیپ 2 معمولاٌ باعث هیپرگلیسمی در سنین زیر 25 سال می­شوند، مانند انواع MODY یک تا شش که بصورت اتوزومال غالب به ارث می­رسند. بنابراین خصوصیات کلی این نوع توارث مانند نفوذ ناقص را نشان می­دهند. البته بعضی از نقصهای ژنتیکی در ژنوم میتوکندریال نیز باعث اختلال همزمان در عملکرد سلولهای بتا و سیستم شنوایی می­شوند که آنها نیز در گروه A قرار دارند.

گروه B: مربوط است به نقصهای ژنتیکی عملکرد انسولین که بیشتر مربوط می­شود به گیرنده هورمون و لذا معمولاً همراه خواهد بود با گستره­ای از هیپرانسولینمیا و هیپرگلیسمی خفیف تا دیابت شدید. در خانمهای مبتلا به این نوع ممکن است حالتvirilization همراه با تخمدانهای بزرگ و کیستیک دیده شود، در گذشته به این سندروم مقاومت به انسولین تیپ A اطلاق می­شد.

گروه C: در این گروه حالات اکتسابی بخش برون­ریز پانکراس قرار می­گیرند که در صورت گسترده بودن آنها آسیب به بخش درون­ریز نیز وارد شده و لاجرم دیابت به­وجود می­آید، مانند پانکراتیتها، تروما، عفونت، پانکراتکتومی و غیره. کارسینومای پانکراس با هر اندازه معمولاً باعث دیابت می­شود و بنابراین مکانیسم آن فقط تخریب بافتی نیست.

گروه D: تمام آندوکرینوپاتیهایی که در آنها حالت آنتاگونیسم عمل انسولین عارض شود مثل آکرومگالی، سندروم کوشینگ، فئوکروموسیتوم و ...... در گروه D قرار دارند.

گروه E: دیابتهای ناشی از مصرف دارو یا سموم را پوشش می­دهد که ممکن است موقتی یا دایمی باشند. بعضی از داروها مثل پنتامیدین وریدی سلولهای بتا را از بین می­برند ولی بعضی دیگر مانند اسید نیکوتینیک و کورتیکواستروییدها عمل انسولین را مختل می­کنند. گزارش شده در بیمارانی که اینترفرون آلفا مصرف می­کنند، آنتی­بادیهای ضد islet cells ایجاد شده و در مواردی دیابت شدید عارض می­شود.

گروه F: بعضی از عوامل عفونت­زای ویروسی می­توانند موجب تخریب سلولهای بتا شده و دیابت ایجاد کنند که در این گروه قرار می­گیرند، مانند CMV، Rubella، ‍Coxsackivirus، حتی بعضی از انواع Adenovirus و در نهایت ویروس اوریون.

گروه G: اشکال غیر معمول دیابت با واسطه ایمن در این گروه قرار داده می­شوند. مانند سندروم stiff-man که نوعی بیماری خودایمنی دستگاه اعصاب مرکزی است که معمولاً با تیترهای بالایی از اتوآنتی­بادیهای GAD همراه است و در دوسوم موارد دیابت نیز ایجاد می­شود. مواردی که آتوانتی­بادیهای متصل شونده به گیرنده انسولین ترشح شده (مثلاً در سیر بیماری لوپوس اریتماتوس) و با حالت آنتاگونیسم از اتصال انسولین به گیرنده ممانعت و لذا دیابت ایجاد نمایند نیز در این دسته قرار می­گیرند. قبلاً این سندروم را تیپ B مقاومت به انسولین می­نامیدند. البته آتوانتی­بادیهای متصل شونده به گیرنده انسولین همیشه آنتاگونیست انسولین نبوده و برعکس ممکن است بصورت آگونیست انسولین گیرنده را تحریک و هیپوگلیسمی ایجاد نمایند که بدیهی است این موارد جزء دسته­بندی فوق نیستند.

گروه H: سایر سندرومهای ژنتیکی که گاهی با دیابت همراه هستند در این گروه قرار داده می­شوند مانند سندرومهای کروموزومی داون، کلاین­فلتر، و ترنر، یا سندرومهای ژنی نظیر Wolfram که بیمار در آن فاقد سلولهای بتا است، یا بیماریهای آلزایمر، هانتیگتون، دیستروفی میوتونیک و آتاکسی Friedreich. نکتة‌ بسیار جالب توجه این است که موارد فوق همگی جزء یماریهای نورودژنراتیو می­باشند. تاکنون بیش از 100 نوع بیماری نورودژنراتیو شناخته شده که در بیش از 20 نوع از آنها دیابت نیز دیده می­شود. تحقیقات بسیار زیادی در حال انجام است تا راز این وابستگی و همراهی کشف شود ولی آنچه که مسلم است این اینکه در تمام این بیماریها و همچنین بنابر آنچه که قبلاً ذکر شد در دیابت، اختلال در folding صحیح پروتئینها وجود دارد. لذا از این حیث می­توان دیابت ملیتوس را نیز عضو مجموعه  protein misfolding diseases یا protein conformational diseases تقسیم بندی نمود که دریچه­ای تازه در دیابتولوژی است.

دستة 4- طبق آخرین تقسیم بندیها دیابت حاملگی (GDM) دستة چهارم DM را تشکیل می­دهد و شایع­ترین اختلال متابولیک دوران بارداری است. طبق تعریف GDM عبارت است از هر درجه­ای از عدم تحمل به گلوکز که برای اولین بار در حین بارداری حادث شود یا تشخیص داده شود. این تعریف صرف نظر از اینکه آیا برای درمان باید انسولین مصرف شود یا با رژیم غذایی کنترل گردد و اینکه پس از زایمان دیابت برطرف شده یا ادامه یابد، صادق است. به عبارت دیگر چنانچه خانمی قبل از بارداری مثلاً به دیابت تیپ 2 مبتلا بوده و خود نمی­دانسته و برای اولین بار در جریان بارداری کشف شود، تشخیص ویGDM خواهد بود. شیوع آن تا 14 درصد بارداریها گزارش شده (طی مطالعه­ای در تهران شیوع آن 5/4 در صد ثبت شده) و در چهاردرصد موارد حاملگی را با عوارض روبرو می­سازد. در جریان بارداری پیوسته تحمل به گلوکز کمتر می­شود بخصوص در سه ماهه سوم.

پیش دیابت   (Pre-Diabetes)

این مفهوم را ADA از سال 2003 به عنوان موضوعی مهم مطرح کرد و امروزه کاملاً جا افتاده است. امروزه افرادی را که که به علت هریک از انواع فوق­الذکر، گلوکز پلاسمای آنها در حالت ناشتا (FPG) یا گلوکز 2 ساعته آنها در آزمون تحمل گلوکز (OGTT) آنقدر بالا نیست که معیار دیابتیک بودن را دربرگیرد ولی آنقدر هم پایین نیست که نرمال محسوب گردد، پری­دیابتیک می­نامند. به عبارت دیگر در هر یک از دسته­های 1 تا 3 دیابت، گروه پری­دیابتیک با داشتن گلوکز پلاسمای مساوی یا بیشتر از 100 میلی­گرم­درصد (mmol/L 6/5) و کمتر از 126 میلی­گرم­درصد (mmol/L 0/7) و/یا گلوکز 2 ساعته OGTTمساوی یا بیشتر از 140 میلی­گرم­درصد (mmol/L 8/7) و کمتر از 200 میلی­گرم­درصد (mmol/L 1/11) مشخص می­شوند.

اهمیت اطلاق پری­دیابتیک به این افراد در آن است که بدانند مطابق آنچه که در بخش پاتوژنز اشاره شد واقعاً در معرض خطر عوارض بالا بودن گلوکز بوده و بعلاوه خطر ایجاد دیابت آشکار در آنها زیاد است، بنابراین باید وضعیت خود را جدی گرفته و پیگیری نمایند. لذا بسیار با اهمیت است که آزمایشگاههای بالینی در برگة‌ جواب مقادیر نرمال و بیماری را بصورت زیر گزارش نمایند:

سندروم متابولیک

هرگاه حالتهای پری­دیابتیک فوق یعنیIFG و/یا  IGT با چاقی (بخصوص چاقی شکمی یا احشایی)، دیس­لیپیدمی از نوع تری­گلیسرید بالا و/یا HDL پایین و پرفشاری خون همراه باشد سندروم متابولیک نام می­گیرد.  سندروم متابولیک ریسک ابتلا به بیماریهای قلبی-عروقی (CVD) را بصورت قابل ملاحظه­ای افزایش می­دهد، بخصوص در مردان 45 سال و به بالا و زنان 55 سال و به بالا. بعلاوه شانس ابتلا به دیابت آشکار در سندروم متابولیک بیشتر از پری­دیابت است.

معیارهای تشخیصی دیابت

تشخیص قطعی دیابت تنها با کمک آزمایشگاه بالینی میسر است زیرا معیارهای تشخیصی آن کاملاً آزمایشگاهی است. بر اساس معیارهای WHO و ADA دیابت از سه طریق تشخیص داده می­شود که عبارتند از:

1. چنانچه گلوکز پلاسما در حالت ناشتا (FPG) مساوی یا بالاتر از 126 میلی­گرم­درصد باشد. حالت ناشتا یعنی اینکه شخص برای حداقل 8 ساعت هیچگونه کالری دریافت نکرده باشد. لازم به ذکر است که در غیاب علائم صریح هیپرگلیسمی (یعنی پلی­اوری، پلی­دیپسی و کاهش وزن) این یافته باید با تکرار تست در روز دیگر تأیید گردد.
2. چنانچه علائم هیپرگلیسمی موجود باشند و بعلاوه گلوکز پلاسما در نمونه تصادفی(casual) مساوی یا بیشتر از 200 میلی­گرم­درصد باشد. تصادفی عبارت است از هر زمان از روز صرف­نظر از زمان گذشت از آخرین وعده غذا.
3. گلوکز 2 ساعتة پلاسما مساوی یا بیشتر از 200 میلی­گرم­درصد که پس از خوردن 75 گرم گلوکز حل شده در آب در خلال OGTT با استاندارد WHO تعیین شده باشد. استاندارد WHO یعنی انجام تست در صبح پس از 8 تا 14 ساعت ناشتایی و پس از 3 روز رژیم غذایی محدود نشده (دریافت مساوی با یا بیش از 150 گرم کربوهیدرات در روز) و بدون محدود بودن فعالیت فیزیکی. لازم به ذکر است که در غیاب علائم صریح هیپرگلیسمی (یعنی پلی­اوری، پلی­دیپسی و کاهش وزن) یافته فوق باید با تکرار تست در روز دیگر تأیید گردد.

گرچه مقالاتی وجود دارد که استفاده از اندازه­گیری HbA1c را برای تشخیص دیابت توصیه می­کنند ولی تا زمان تحریر این مقاله  ADA و WHO استفاده از آن را فقط برای پایش درمان مناسب می­دانند.

همچنین درحال­حاضر تستهای ملکولی در تشخیص بیماری دیابت جایگاهی ندارند گرچه می­توان از آنها در تعیین ژنوتیپ انواع ژنتیکی دیابت و تحقیقات مرتبط بهره برد.

بر اساس آنچه که در پاتوژنز بیماری گفته آمد، امید است در آینده برخی راهکارهای تشخیصی نوین معرفی شوند تا بتوان عوارض دیابت قندی را سریع شناسایی و کاهش داد. برای مثال کیتها و روشهای تشخیصی که بتوانند به منظور اندازه­گیری پروتئینهای قندی شده، محصولات AGE، پروتئینهای اکسید شده، و سطح فعالیت ضد اکسیداسیون مایعات زیستی بکار روند.

 معیارهای تشخیصی دیابت حاملگی

در چهارمین کارگاه بین المللی انجمن دیابت امریکا در خصوص GDM علاوه بر 75g 2-h OGTT ، معیارهای ‍Carpenter و Coustan  نیز برای تشخیص دیابت حاملگی پذیرفته شده است. نکته مهم اینکه قبلاً غربالگری برای GDM برای تمام حاملگی­ها توصیه می­شد ولی امروزه ADA معتقد است مقرون به صرفه نیست که بانوانی را که در گروه با ریسک پایین قرار دارند تحت این برنامة غربالگری قرار داد. غربالگری GDM در حاملگیهایی که تمام معیارهای زیر را داشته باشند لازم نیست

• سن کمتر از 25 سال
• وزن نرمال
• بدون سابقه هر نوع دیابت در بستگان درجة یک
• بدون سابقه غیرطبیعی در متابولیسم گلوکز
• بدون مشکل در بارداریهای قبلی

قرار نداشتن در گروه­های نژادی با شیوع بالای دیابت (مثل اسپانیایی-پرتغالی، امریکاییهای بومی، امریکاییهای آسیایی یا افریقایی تبار، و جزیره نشینان اقیانوس آرام)

قبلاً گفته می­شد غربالگری GDM در هفتة 24 تا 28 تمام بارداریها با انجام تست چالشی گلوکز (GCT) انجام شود ولی در حال­حاضر ADA توصیه می­کند پزشک یا ماما بانوی باردار را در اولین مراجعه به لحاظ میزان ریسک ارزیابی نماید. اگر خصوصیات بالینی حاکی از ریسک بالای GDM مشهود است (مثل چاقی واضح، سابقه شخصیGDM ،  گلیکوزوری، یا سابقه دیابت) باید بلافاصله آزمایش از نظر GDM  انجام شود. چنانچه پاسخ غیرطبیعی نبود، لازم است در هفتة 24 تا 28 تست را مجدداً تکرار کرد.

آزمایش از نظر GDM  به این صورت انجام و تفسیر می­شود که چنانچه FPG بیشتر از 126 میلی­گرم­درصد باشد، یا گلوکز پلاسما در نمونه تصادفی (casual) مساوی یا بیشتر از 200 میلی­گرم­درصد باشد، تشخیص دیابت مسجل می­شود و هیچگونه تست چالشی لازم نیست. لازم به ذکر است که در غیاب علائم صریح هیپرگلیسمی (یعنی پلی­اوری و پلی­دیپسی) این یافته­ها باید با تکرار تست در روز دیگر تأیید گردند.

اما در صورت بالا نبودن گلوکز تا ااین درجه (126 و 200) وضعیت خانم باردار را باید هر چه سریع­تر با یکی از رویکردهای زیر پیگیری نمود:

رویکرد تک مرحله­ای: انجام OGTT تشخیصی بدون اندازه­گیری قبلی گلوکز. روش تک مرحله­ای در بیماران یا جوامع با ریسک بالا کاملاً مقرون به صرفه است.

رویکرد دو مرحله­ای: ابتدا انجام GCT با اندازه­گیری گلوکز پلاسما یا سرم یک ساعت پس از خوردن 50 گرم گلوکز و سپس انجام OGTT تشخیصی در صورتیکه در مرحلة اول گلوکز اندازه­گیری شده پس از یک ساعت از حد آستانه بیشتر باشد. چنانچه حد آستانه یبش از 140 میلی­گرم­درصد در نظر گرفته شود، 80% و اگر این حد 130 در نظر گرفته شود، 90% بانوان با GDM شناسایی می­شوند.

هر کدامیک از رویکردهای فوق که انجام شود، تشخیص GDM باید با 100-g OGTT صورت پذیرد که مقادیر طبیعی آن به قرار زیر است:

• گلوکز ناشتا          95   میلی­گرم­درصد
• گلوکز 1 ساعته      180 میلی­گرم­درصد
• گلوکز 2 ساعته      155 میلی­گرم­درصد
• گلوکز 3 ساعته      140 میلی­گرم­درصد

در پایان نگارنده امیدوار است این مقاله توانسته باشد اطلاعات همکاران عزیز را در مورد دیابت بروز نماید و در نهایت کمکی باشد در راه تشخیص سریع­تر و مؤثرتر بیماری و لذا کاهش آسیبها و رنجهای بیماران عزیز.

مکانیزمهای ملکولی عوارض دیابت قندی

دیابت قندی بیماری مهم متابولیکی است که با کمبود هورمون انسولین یا مقاومت به عمل آن مشخص می­شود. بر طبق گزارشهای سازمان جهانی بهداشت، دیابت خطر عمده­ای برای بهداشت عموم در جهان است که بسرعت در حال بدتر شدن است. تخمین زده می­شود 8% جمعیت جهان به دیابت مبتلا بوده و در سال 2030 حداقل 366 میلیون نفر به آن مبتلا خواهند بود.

دیابت حالتی است که عمدتاً با هیپرگلیسمی تعریف شده که به مجموعه­ای از عوارض منتهی می­شود، بخصوص آسیبهای عروق کوچک (نفروپاتی، نوروپاتی و رتینوپاتی دیابتی) و عروق بزرگ (بیماری ایسکمیک قلب، سکتة مغزی و بیماریهای عروق محیطی).

در سالهای اخیر، بعضی مکانیزمهای آسیب سلولی و بافتی ناشی از هیپرگلیسمی معرفی شده­اند، مانند فعال شدن راههای پلی ال،  هگزوزآمین، پروتئین کیناز- سی و تشکیل محصولات نهایی پیشرفتة گلیکاسیون (AEG).

گلیکه شدن غیرآنزیمی ملکولهای زیستی، مثل پروتئینها، منجربه تشکیل ترکیبات قندی-پروتئینی می­شود (محصولات اولیة گلیکاسیون) که بخشی از روند پیرشدن ملکولهای زیستی است تا توسط سیستمهای نظافت جمع آوری و حذف شوند. واکنش آمادوری (مرحلة اولیة گلیکاسیون پروتئینها) برای ایجاد پروتئینهای قندی شده­ای نظیرHbA1C  و فروکتوزآمین شناخته شده­ است.

فراوانی زیاد گلوکز و سایر شرایط در دیابت قندی روند مذکور را سرعت بخشیده و باعث پیشروی آن به مرحلة دومی می­شود که حاصل آن ایجاد چندین مادة بسیار فعال است که مجموعاً محصولات نهایی پیشرفتة گلیکاسیون (AEG) نامیده می­شوند.

محصولات AEG مسئول بیشتر عوارض دیابت هستند که از طریق اثرات آنها بر روی پروتئینهای داخل و خارج سلولی و نیز اثرات برگیرنده­های سلولی در دیواره­های شریانی، مزانژیوم کلیه و سایر غشاهای پایه صورت می­گیرد.

متعاقب گلیکاسیون گسترده در پروتئینها تغییرات فضایی صورت می­گیرد که باعث تغییر در ساختار، عملکرد و خواص ایمن­زایی آنها می­گردد. پروتئینهای تصحیح کتتدة این تغییرات فضایی (شاپرونها) نیز نمی­توانند درست عمل کنند، چون خودشان نیز نه تنها در دیابت کمتر تولید می­شوند، بلکه گلیکه، اکسیده و لذا غیر مؤثر ند.

بر اساس این یافته­ها برخی راهکارهای تشخیصی و درمانی در حال ایجاد هستند تا بتوان عوارض دیابت قندی را سریع شناسایی و کاهش داد. برای مثال کیتها و روشهای تشخیصی معرفی شده­اند که می­توان آنها را به منظور اندازه­گیری پروتئینهای قندی شده، محصولات AGE، پروتئینهای اکسید شده، شاپرونها، و فعالیت ضد اکسیداسیون مایعات زیستی بکار برد.

Molecular mechanisms of Diabetes Mellitus complications

Diabetes Mellitus (DM) is a major metabolic disease characterized by a deficiency in insulin hormone or a resistance to its action. According to the World Heath Organization, diabetes is a major threat to global public health that is rapidly getting worse, i.e. it is estimated to afflict 8% of the global population and at least 366 millions people suffering from it in the year 2030.

Diabetes is a condition primarily defined by hyperglycemia leading to a constellation of complications, especially damages to micro vasculatures (diabetic nephropathy, neuropathy, and retinopathy) and macro vasculatures (ischemic heart disease, stroke and peripheral vascular diseases).

In recent years, some mechanisms of hyperglycemia induced cell and tissue damage have been introduced, including polyol pathway activation, hexoseamine pathway activation, protein kinase C activation and the formation of advanced glycation end products (AGE).

Non-enzymatic glycation of biomolecules, such as proteins, leads to the formation of saccharide-biomolecule adducts (early glycation products), which is a part of normal aging of biomolecules to be eventually left out by scavenging systems. Amadori reaction (early phase of protein glycation) is well-known for producing glycated proteins, such as HbA1C or Fructoseamine.

Availability of excess glucose in DM accelerates the above-mentioned process which in a second phase brings about, by a complex series of rearrangements and oxidative reactions, the formation of multiple, very reactive species, collectively named as advanced glycation end products or AGE-products.

AGE-products are responsible for most of the DM complications via their effects on intra and extra cellular proteins and receptor-mediated effects in the arterial walls, the kidney mesangium, and other basement membranes.

Conformation changes may occur in proteins subsequent to intense glycation and oxidation, hence altering the protein native structure, functionality and immunogenicity. The cell conformation correcting proteins (chaperones) can not perform properly, too, due to the fact that they are themselves, not only diminished, but also glycated, oxidized and so ineffective.

Based on these findings, some diagnostic and therapeutic strategies are under development in order to identify and alleviate DM complications. For example, some diagnostic methods or kits have been introduced for measuring glycated proteins, AGE products, oxidized proteins, chaperons, and anti oxidation activity of biological fluids.

بیماریهای نورودژنراتیو همراه با دیابت ملیتوس

بیماریهای نورودژنراتیو به بیماریهایی اطلاق می­شود که بصورت پیشرونده موجب اختلال در عملکرد سلولهای عصبی می­شوند و بخصوص با افزایش سن شیوع بیشتری می­یابند. این بیماریها را می­توان به دو گروه کلی تقسیم بندی نمود. گروه اول سندرومهای متعددی را شامل می­شودکه بیشتر در سنین جوانی و حتی کودکان دیده می­شود. در اکثر موارد جهشهای تک ژنی در ژنوم هسته یا میتوکندری مسئول بروز این گروه بوده و توارث آنها بصورت مندلی یا مادری است. گروه دوم اغلب در افراد مسن مشاهده می­شود و معمولاً همراه است با دیابت ملیتوس، چاقی، سندروم متابولیک و انواع مختلف بدخیمی ها. تا کنون بیش از یکصد سندروم توارثی نورودژنراتیو شتاخته شده که از این میان  بیش از بیست سندروم (20%) با دیابت بخصوص تیپ 2 همراه هستند.

 در تقسیم بندی دیابت دسته­ای که تحت عنوان "سایر انواع اختصاصی" قرار دارد شامل این دسته از بیماریها می­باشند مانند سندروم داون، آتاکسی فردریش، بیماری هانتیگتون، سندرومهای کلاین فلتر و ترنر، آلزایمر و .... .

 وجه مشترک بیماریهای یادشده وجود اختلال در متابولیسم سلولی است که طی آن پروتئینها به دلایل گوناگون دچار پیری زودرس شده و بصورت نامحلول در سلول رسوب می­کنند. در دیابت نیز پروتئینها به دلیل سمیت ناشی از گلوکز (Glucotoxicity) یا قندی شدن افزایش یافته دچار پیری زودرس و در نتیجه حذف یا انباشته می­شوند. گلیکه شدن بیش از حد پروتئینهای سلولی و خارج سلولی در اثر بالا بودن طولانی مدت گلوکز باعث می­شود اشکال فضایی و عملکرد طبیعی خود را از دست بدهند بطوریکه نتوانند نقشهای بسیار مهم و اساسی عملکردی و ساختاری خود را ایفا نمایند. بعلاوه گلیکاسیون زیادتر از حد عامل پیری زودرس پروتئینها و حذف آنها توسط سیستمهای جمع­آوری پروتئینها (protein scavenging systems) است. زیرا یکی از مهمترین ابزارهای تشخیص سن پروتئینها توسط این سیستم میزان گلیکه بودن پروتئینها است. حذف زودرس پروتئینها، سنتز و جایگزینی آنها را توسط سلولها در پی دارد. این turnoverافزایش یافته موجب هدر رفتن منابع انرژی و اصطهلاک سریع سلولی می­گردد.

رابطة معنا داری بین بیماری آلزایمر و سایر بیماریهای نورودژنراتیو با بالا بودن گلوکز خون و گلیکاسیون افزایش یافتة پروتئینهای سلولهای اندوتلیال عروق تغذیه کننده مغز و با درجات کمتر در سلولهای عصبی و رسوب آنها مثل بتاآمیلویید نشان داده شده و حاکی از آن است که گاهی دیابت به عنوان ریسک فاکتور این بیماریها عمل می­کند.

ارزش تشخيصي و استاندارد­سازي هموگلوبين A1C

خلاصه

سالهاي متمادي است كه اندازه­گيري هموگلوبين A1c يا HbA1c براي پايش و كنترل بيماري ديابت مليتوس شناخته شده است. اين آناليت منعكس كننده گلوكز ميانگين طي 2 تا 3 ماه گذشته در خون بيمار بوده و ميزان آن با عوارض ديابت بر عروق كوچك و تا حد كمتري عروق بزرگ همبستگي مستقيم دارد. از اينرو تعيين درصد آن بطور گسترده­اي جهت مديريت ميزان گلوكز خون در بيماران شناخته شده بكار مي­رود. از سال 2009 كميته­اي بين­المللي بر مبناي شواهد فراوان همه­گيري­شناسي توصيه نمود كه از اندازه­گيري HbA1c مي­توان براي تشخيص اوليه بيماري ديابت مليتوس نيز استفاده كرد. اما به اين شرطي كه روش اندازه­گيري استاندارد و تأييد شده باشد. در مقاله پيش­رو سعي بر اين است كه ضمن مرور ساختار و ارزش تشخيصي HbA1c، به بررسي مسائل قابل توجه مربوط به استانداردهاي اندازه­گيري آن پرداخته شود.

واژه­هاي كليدي: ديابت، تشخيص، هموگلوبين قندي شده، HbA1c

مقدمه

هموگلوبين A1C به لحاظ شيميايي عبارت است از βN-1-deoxyfructosyl-hemoglobin كه محصول واكنش غيرآنزيمي قندي شدن اسيدآمينه والين انتهايي زنجيره­هاي بتاي ملكول هموگلوبين مي­باشد[]. در واقع زنجيره­هاي هموگلوبين مانند بسياري از پروتئينها در بدن در اثر يك سري واكنشهاي غيرآنزيمي با ملكولهاي گلوكز راه­يافته به درون گلبولهاي قرمز تركيب شده و به هموگلوبين قندي شده پايدار تبديل مي­گردند بطوريكه هرقدر غلظت گلوكز و مدت زمان مواجهة آن با هموگلوبين بيشتر باشد، درصد بالاتري از هموگلوبين قندي مي­شود كه تا پايان عمر گلبولهاي قرمز در آن باقي مي­مانند. لذا هرقدر درصد هموگلوبين قندي شده بيشتر باشد نشان دهنده عدم يا ضعف كنترل ميزان قند خون بيمار در دو يا سه ماه گذشته مي­باشد.

هموگلوبين قندي شده مي­تواند شاخصي از ميزان قندي بودن ساير پروتئينها باشد چون هموگلوبين تنها پروتئين بدن نيست كه قندي مي­شود بلكه اين فرآيند تقريباً براي تمام ملكولهاي پروتئيني داخل و خارج سلولي رخ مي­دهد و اصولاً نوعي تغييرات پس از ترجمه پروتئينها محسوب مي­گردد[، ]. بديهي است چنانچه اين تغييرات بيش از حد باشد مي­تواند در بسياري از پروتئينها تغييرات در عملكرد و خواص آنتي­ژنيك ايجاد نموده و بخش اعظم عوارض ديابت را ناشي از اين پديده مي­دانند كه از اين ميان عوارض قلبي- عروقي[، ]، نورولوژيك[] و ايمونولوژيك[] از اهميت زيادي برخوردار است[].

تاريخچه كشف HbA1c

اولين بار در سال 1958 ميلادي Huisman و Meyering با روش كروماتوگرافي هموگلوبين A1C را از ساير اشكال هموگلوبين جداسازي نمودند[]. ده سال بعد يعني 1968 دكتر رهبر، هنگامي كه استاد ايمونولوژي دانشگاه تهران بود و بر روي بيماري هموگلوبين H به روش الكتروفورز مطالعه مي­كرد براي اولين بار در دنيا اثبات كرد كه HbA1c در جريان بيماري ديابت مليتوس افزايش مي­يابد[، ] و سال بعد در دوره پسادكتري خود در امريكا ساختار آن را تعيين نمود[]. سپس Bunn و همكارانش در 1975واكنش شيميايي- غيرآنزيمي قندي شدن هموگلوبين را توصيف نمودند[]. سرانجام سال 1976 بود كه Cerami و همكارانش پيشنهاد كردند كه با اندازه­گيري منظم HbA1c مي­توان متابوليسم گلوكز را در بدن پايش كرد[]. مجموعه نتايج اين تحقيقات كليدي بود كه باب نوين و بسيار جالب توجهي را در مطالعات ديابت مفتوح نمود.

واكنشهاي قندي شدن هموگلوبين

در شكل 1 واكنشهاي شيميايي قندي شدن هموگلوبين مشاهده مي­شود:

شكل1 - قندي شدن هموگلوبين[]

همانطور كه در شكل ديده مي­شود در ابتدا گروه آلدئيدي گلوكز با گروه­هاي آمين زنجيره­هاي هموگلوبين باز شيف ايجاد مي­كند كه آلدايمين ناپايداري است و مي­تواند در يك واكنش تعادلي تجزيه شده و به ملكولهاي اوليه برگردد و يا واكنش به سمت راست پيشروي كرده و با جابجايي باند مضاعف از حالت كربن=نيتروژن به كربن=اكسيژن، باز شيف مذكور به ملكول ديگري به نام محصول آمادوري تبديل گردد كه يك كيتوآمين است. اين واكنش نيز تعادلي است و بر اساس اصل لوشاتليه چنانچه غلظت گلوكز در دسترس زياد باشد باز شيف افزايش يافته و واكنش بطور كلي به سمت راست ميل كرده و لذا محصولات حدواسط و نهايي گليكاسيون كه بسيار پايدار هستند توليد مي­شوند]15[.

از آنجاييكه واكنشهاي فوق غيرآنزيمي است، نبايد واژه گليكوزيلاسيون به آنها اطلاق شود بلكه واژه گليكاسيون صحيح است.

انواع هموگلوبين قندي شده و روشهاي اندازه­گيري آنها

همانطور كه مي­دانيم هموگلوبين اصلي در بالغين HbA است. آن بخش از هموگلوبينA  را كه طبق واكنش فوق­الذكر قندي شده HbA1 و بقيه را كه قندي نشده HbA0 مي­نامند. بديهي است وقتي گروه­هاي آمين با قند درگير مي­شوند از بار مثبت هموگلوبين كاسته شده و انتظار داريم در كروماتوگرافي تعويض كاتيون، جزء HbA1 با سرعت بيشتري نسبت به HbA0 حركت كرده و از ستون خارج شود؛ يا در الكتروفورز هموگلوبين روي ژل استات سلولز (pH= 8.4)، باند HbA1 سريع­تر از HbA0 حركت كند، كه اين موارد اساس تعيين نسبHbA0  /HbA1 را براساس بار الكتريكي تشكيل مي­دهند.

البته از روشهاي كروماتوگرافي تمايلي، شيميايي و ايمونولوژيك هم مي­توان براي اندازه­گيري استفاده نمود[].

هموگلوبين قندي شده يا HbA1 خود حداقل از سه جزء اصلي تشكيل مي­شود كه عبارتند از HbA1a، HbA1b، و HbA1c. اختلاف اين سه در نوع قند متصل شده به هموگلوبين است به عنوان مثال قند HbA1a فروكتوز 1-6- دي- فسفات يا گلوكز-6- فسفات است كه به ترتيب HbA1a1 و HbA1a2 نام دارند. يا در HbA1c قند از نوع D-گلوكز است. از آنجاييكه گروه­هاي فسفات در فروكتوز 1-6- دي- فسفات يا گلوكز-6- فسفات خود داراي بار منفي هستند، لذا HbA1a در روشهاي فوق­الذكر سريع­تر از HbA1c حركت مي نمايد.

درصد اصلي هموگلوبينهاي قندي شده را HbA1c تشكيل مي­دهد بطوريكه درصد HbA1a و HbA1b ناچيز است و ارتباط اين دو با كنترل گلوكز مبهم است. جدول 1 درصد تقريبي هموگلوبينهاي مختلف را در افراد سالم غيرديابتي نشان مي­دهد:

جدول 1- درصد تقريبي هموگلوبينهاي مختلف در افراد سالم غيرديابتي [منبع اعداد ، ]

لازم به ذكر است كه انجمن بين المللي شيمي باليني (IFCC) با تكيه بر نظرات گروه­كاري خود معتقد به مواردي است كه برخي از آنها  در زير آمده است[]:

·         HbA1c آناليتي است كه بطور برگشت ناپذير از طريق يك يا هر دو والين انتهايي زنجيره بتاي هموگلوبين گليكه شده است.

·         طيف نگاري جرمي و الكتروفورز مويينه­اي روشهاي مرجع اندازه­گيري HbA1c مي­باشند و ساير روشها بايد بر اساس روشهاي مرجع كاليبره شوند.

·         اندازه­گيري و نحوة گزارش نتايج HbA1c بايد در سراسر جهان استاندارد شود.

·         نتايج اندازه­گيري HbA1c با واحد mmol/mol گزارش مي­شود. البته براساس درصد هم مي­تواند گزارش شود.

·         مي­توان براي تفسير نتايج HbA1c، ميانگين گلوكز تخميني برگرفته از HbA1c را گزارش نمود.

هموگلوبين A1C  به عنوان وسيله­اي براي تشخيص ديابت

از سال 1997 كميته­اي به نام كميته­ بين­المللي خبرگان (IEC) متشكل از نمايندگان انجمن ديابت امريكا، انجمن اروپايي مطالعات ديابت و فدراسيون بين المللي ديابت تشكيل شد تا ملاكهاي تشخيص و طبقه­بندي بيماري ديابت را تعيين نمايد. در گزارش 2008 اين كميته پيشنهاد شد استفاده از HbA1c براي تشخيص ديابت مد نظر قرار گيرد[].

در نقطه نظر رسمي سال 2010 انجمن ديابت امريكا، براي اولين بار به عنوان يكي از ملاكهاي تشخيصي ديابت مليتوس ذكر گرديد و بيان شد چنانچه غلظت آن برابر 5/6 درصد يا بيشتر باشد يكي از ملاكهاي آزمايشگاهي تشخيص قطعي بيماري است[] كه البته اين نقطه نظر در بيانيه سال 2011 انجمن نيز عيناً تكرار شده است[18].

اين موضوع تحولي مهم در ديابتولوژي محسوب مي­شود، زيرا اولاً سالهاي متمادي بود كه از سه ملاك ميزان گلوكز پلاسما در حالت ناشتا [mg/dL 126 ≤ FPG]، ميزان گلوكز پلاسما به صورت غير ناشتا يا تصادفي [mg/dL 200  ≤RPG] و در نهايت ميزان گلوكز پلاسما دو ساعت پس از خوردن 75 گرم گلوكز  [mg/dL 200  ≤2-h PG] براي تشخيص ديابت استفاده مي­شد كه شرايط استاندارد اين تستها را قبلاً در مقاله­اي به تفصيل بيان نموديم[2]. ثانياً آزمايش HbA1c تا اين زمان تنها براي پايش درمان و وضعيت كنترل گلوكز در بيماران ديابتي به كار مي رفت و علي­رغم مقالاتي كه جسته و گريخته منتشر مي­يافت كه در آنها پيشنهاد مي­شد به دليل مزاياي انداز­گيري HbA1c نسبت به گلوكز مي­توان از آن براي تشخيص ديابت استفاده نمود[، ، ]، اما عموماً كمتر كسي تصور مي­كرد بتوان از آن به عنوان آزموني تشخيصي در ديابت استفاده كرد.

نكته قابل توجه اينكه در آخرين نقطه نظر انجمن ديابت امريكا مربوط به سال 2011 تأكيد شده است[18] كه گرچه عدد 5/6 درصد به عنوان مرز تشخيص ديابت بيان مي­شود ولي افراديكه HbA1c آنها بين 6 تا 5/6 درصد است تا حد زيادي (با احتمال چندين برابر) در معرض ابتلا به ديابت خواهند بود. حتي كساني كه HbA1c آنها بين 5/5 تا 6 درصد باشد سه تا هشت برابر بيشتر محتمل است كه در آينده به ديابت مبتلا شوند. بنابراين براي اولين بار اعلام شده است كه در اين افراد، يعني HbA1c بين 5/5 تا 6 ، هم بايد اقدامات پيشگيري از ديابت را آغاز نمود.

به عنوان نتيجه­گيري انجمن ديابت امريكا در نقطه نظر 2011 خود توصيه كرده چنانچه HbA1c بين 7/5 تا 4/6 درصد باشد، مي­توان اصطلاح پيش- ديابت را بكار برد چون ريسك ابتلا به ديابت آشكار در اين حالات زياد است[18].

نقاط قوت و ضعف HbA1c براي تشخيص ديابت

          در منابع گوناگون مزاياي زياد و معايب قابل توجهي براي استفاده از HbA1c در تشخيص بيماري ديابت مليتوس ذكر مي­گردد[1، 18، 21، 22] كه از ميان مزايا مي­توان به موارد زير اشاره داشت:

• عدم نياز به ناشتا بودن بيمار
• پايداري بيشتر HbA1c در نمونه نسبت به گلوكز  
• پايين بودن ضريب تغييرات HbA1c در هر فرد و نيز بين افراد [پايداري زيست شناختي]
•  همبستگي مستقيم قابل قبول­(تر) بين غلظت HbA1c و عوارض هيپرگليسمي
•  وجود روشهاي اندازه­گيري استاندارد
• اما در مورد هشدارها مي­توان به موارد ذيل اشاره داشت:
•   برخي از هموگلوبينهاي غيرطبيعي مي­توانند در روشهاي اندازه­گيري HbA1c تداخل ايجاد نمايند. مثلاً هموگلوبينهاي S،C ، F، و E مي­توانند در برخي از روشهاي سنجش اشكال ايجاد كنند. در اين موارد روشهاي كروماتوگرافي تمايلي كمك كننده خواهند بود.
• هر علتي كه باعث تغيير در طول عمر گلبول قرمز شود، نتايج كاذب ايجاد مي­كند. مانند آنمي­هاي هموليتيك، مالارياي مزمن، از دست دادن شديد خون يا انتقال خون. در اين موارد سابقه بيمار بسيار كمك كننده است.
• افزايش HbA1c با بالا رفتن سن كه به نظر مي­رسد به عواملي غير از متابوليسم گلوكز مرتبط است. در سالخوردگان مي­توان نتايج بالا را با ساير روشها تأييد كرد.
• تغييرات سطح HbA1c در نژادهاي مختلف كه نقش تنوع ژنتيكي را مطرح مي­سازد و البته به نظر مي­رسد اين تغييرات ناچيز باشد.
• براي تشخيص ديابت بارداري به دليل تغييرات turnover گلبولهاي قرمز، نمي­توان از HbA1c  استفاده كرد.

نكات مهم استانداردسازي روشهاي اندازه­گيري HbA1c

•  دو نهاد برجسته و شناخته شده براي استاندارد­سازي HbA1c وجود دارد كه يكي IFCC و ديگري NGSP است.
• وجوه مشرك زيادي بين نظرات IFCC  وNGSP   در مورد اندازه­گيري HbA1c وجود دارد. البته مواردي هم اختلاف نظر دارند كه شايد يكي از مهمترين آنها واحد بكاررفته براي گزارش ميزان HbA1c  باشد. همانطور كه قبلاً ذكر شد واحد پيشنهادي IFCC  عبارت است از mmol/mol در حاليكه واحد توصيه شدةNGSP   درصد HbA1c است كه البته با رابطه ذيل مي­توان اين دو واحد را به يك ديگر تبديل نمود]19[: NGSP[%] = [0.09148 * IFCC[mmol/mol]] + 2.152

•  كميته بين­المللي خبرگان (IEC) بطور عمده براساس نظرات دو نهاد فوق­الذكر تأكيد مي­نمايد:

1. براي گزارش HbA1c از هر دو واحد IFCC و NGSP استفاده شود.
2.  براي تشخيص ديابت، اندازه­گيري HbA1c با روشها و تجهيزات بربالين صحيح نيست.
3.  لازم است اندازه­گيري HbA1c با استفاده از روشها، كيتها و تجهيزاتي صورت گيرد كه توسط NGSP تأييد شده است[18، 21].
4.  شركتهاي توليد كننده محصولات مختص اندازه­گيري HbA1c خود را بطور منظم به NGSP ارايه مي­دهند كه در صورت اخذ تأييديه نام و مشخصات كامل اين محصولات در سايت رسمي NGSP قرار گرفته و بروز مي­شود [].

•    با توجه به خطاي كمتر پري­آناليتيك و آناليتيك، اندازه­گيريHbA1c  مزاياي بيشتري نسبت به گلوكز دارد البته درصورتي كه تمام نكات استاندارد رعايت گردد [18].
• براي بررسي اثرات هموگلوبينهاي غيرطبيعي بر كارآيي روشها و تجهيزات گوناگون اندازه­گيري HbA1c  مي­توان به سايت NGSP مراجعه نمود []. 
• براي محاسبة ميانگين گلوكز تخميني مي­توان از رابطه زير استفاده كرد [19]: eAG(mg/dl) = [28.7 * HbA1c (%)] - 46.7

نتيجه­گيري

نظر به اهميت بحث تشخيص و پايش ديابت مليتوس، توصيه و به عبارت بهتر نقاضاي نگارنده مقاله حاضر آن است كه ماداميكه استاندارد ملي اندازه­گيري HbA1c در كشور تعيين و اجرايي نشده است، استاندارد NGSP ملاك عمل قرار گيرد. براي نيل به اين هدف والا رعايت نكات ذيل به صلاح است:

1. شركتهاي وارد كننده تلاش كنند براي واردات محصولاتي سرمايه­گذاري نمايند كه تأييديه NGSP را داشته باشند.
2. مقامات مسئول صادر كننده مجوز واردات مواد و تجهيزات آزمايشگاهي در وزارت بهداشت، درمان و آموزش پزشكي به اين امر مهم توجه لازم را معطوف دارند.
3. همكاران مؤسس و مسئول فني آزمايشگاه­هاي تشخيص پزشكي در سراسر كشور هنگام سفارش و خريد محصولات مرتبط با اندازه­گيريHbA1c  حساسيت لازم را داشته باشند و تنها محصولاتي را خريداري نمايند كه بر روي سايت NGSP در فهرست موارد تأييد شده موجود باشند.

باشد كه با رعايت اين امر بسيار مهم كيفيت اندازه­گيري و گزارش نتايج HbA1c در كشور به حد استانداردهاي لازم برسد.

Diagnostic value and standardization of HbA1c

Abstract

          Measurements of HbA1c have been known for monitoring and control of diabetes mellitus, since several years ago. This analyte reflects the average blood glucose during 2 to 3 past months and its level correlates directly with macro vascular and to a lesser degree with micro vascular complications. Hence, determination of the HbA1c percentage is used extensively for managing blood glucose in patients with overt diabetes. Since 2009, an international expert committee, based on epidemiological evidences, has recommended using HbA1c measurement for primary diagnosis of diabetes, provided that the methodology is standard and certified. In this study, we have tried to review the structure and diagnostic value of HbA1c, simultaneous with evaluating the considerable standardization issues of its determination.

Keywords: Diabetes mellitus, Diagnosis, Glycated Hemoglobin, HbA1c